WHO Region – Tamiflu-resistant influenza (H1N1) virus

Geographical distribution of oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 influenza viruses

WHO Region 死者数[Oct 25時点] タミフル耐性株数/検査検体数[Oct 22時点]

アフリカ(AFRO) 75 0/71
東地中海(EMRO) 111 0/45
ヨーロッパ(EURO) *281 4/2313
アメリカ(AMRO) 4175 16/6160
南東アジア(SEARO) 605 0/20
西太平洋(WPRO) 465 19/3900

死亡者数
[October 25, 2009]　計 *5712人
[October 18, 2009]　計 *4999人
　　　　　　　　　*At least
22 October 2009時点で、タミフル耐性ウイルスに感染した症例数は 39例で、このうち7例は調査中です。
[タミフル予防的投与症例] 13例中5例は日本で耐性ウイルスが検出されています。

Most of the 13 cases associated with prophylaxis have been isolated events with no epidemiological linkages.
・・・・
Two girls, staying in the same cabin at a summer camp in North Carolina (USA), developed influenzalike illness 3 days apart.（ブログ投稿者注）
・・・・
Of the 11 remaining cases associated with oseltamivir prophylaxis, 5 were isolated in Japan, 2 from the United States and 1 each from Canada, China and the Special Administrative Region (SAR) of Hong Kong, and Denmark.

（ブログ投稿者注）
キャンプ同キャビン adolescent girl(若年女子) A, B
4日後（=3日隔てて）4 days after (=three days apart)
　この症例については、人から人へタミフル耐性新型インフルエンザウイルスが伝染したと確認されているわけではありません。
（一部報道）「耐性ウイルスのヒト-ヒト感染」と誤ったニュース記事となっています。
当ブログエントリ
　http://swineflujpn.wordpress.com/2009/09/11/2009-pandemic-influenza-activity/

Weekly epidemiological record
30 october 2009, 84th year
No. 44, 2009, 84, 453–468
　http://www.who.int/wer

Weekly update
Pandemic (H1N1) 2009 – update 72
　http://www.who.int/csr/don/2009_10_30/en/
Oseltamivir-resistant 2009 pandemic influenza (H1N1) virus infection in two summer campers receiving prophylaxis – North Carolina, 2009. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2009, 58:969-972
　http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5835a1.htm

SAGE – Single dose recommended

Experts advise WHO on pandemic vaccine policies and strategies
Pandemic (H1N1) 2009 briefing note 14
WHO 30 OCTOBER 2009
　http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/briefing_20091030/en/
本文一部邦訳
Single dose recommended
SAGEは1回接種を推奨
10歳の年齢の子どもから、子どもと大人は新型インフルエンザワクチンを1回接種。
　(条件文つき）もし、そのような使用法（接種回数、年齢など）が監督官庁からの指示に一致するならば、

優先することは、できるだけ多くの子どもに1回接種すること。
　(条件つき）国内当局が子どもを早期ワクチン接種の優先対象としている国では、

生後6ヶ月以上から10歳未満の年齢の子どもについては免疫原性に関するデータが限られているので、（接種回数などについて）さらに試験研究が必要。
さらに、免疫不全状態の人に効果的な投薬量計画を決める試験研究の必要性を強調。
（注：括弧内は投稿者による）
The Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization
　SAGE　http://www.who.int/immunization/sage/en/

influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine – adverse events in Japan

新型インフルエンザワクチン接種に係る副反応の報告状況について(PDF:177KB)10月29日
　http://www.mhlw.go.jp/kinkyu/kenkou/influenza/hourei/2009/10/dl/info1022-01.pdf

平成２１年１０月２３日
厚生労働省新型インフルエンザ対策推進本部
新型インフルエンザワクチン接種後の副反応の報告状況について

１． 副反応の報告状況
平成２１年１０月１９日（月）から２２日（木）までに入手した新型インフルエンザワクチン接種後の副反応については、以下の通りであった。

（１）初期２万例コホート調査における副反応症例（速報）
国立病院機構６７病院の医療従事者を登録し、接種初期の重大な安全性の問題を捉える等のために、接種後の詳細な健康状況の調査を実施しているもの。

（重篤な副反応） ４例
両下肢筋肉痛 １例
嘔吐 １例
動悸（洞性頻脈） １例
嘔吐・発熱・意識低下 １例

いずれも、回復又は軽快

（非重篤の副反応） ３例
アナフィラキシー １例
発熱 ２例

（合計７例）
接種者数の総数 ２２，１１２例

＊報告の際の副反応の重篤度の基準：
治療のために入院又は入院期間の延長、障害、障害につながるおそれ、死亡、死亡につながるおそれ、これらに準じて重篤、後世代における先天性の疾病又は異常

（２）「受託医療機関における新型インフルエンザ（Ａ／Ｈ１Ｎ１）ワクチン接種実施要領」に基づき医療機関から厚生労働省宛に報告された副反応症例

（重篤な副反応） ２例
アナフィラキシーショック １例
吐気１例

いずれも、回復又は軽快

（非重篤の副反応） ２３例
じんましん ９例
アナフィラキシー ２例
アナフィラキシーショック １例
全身の発疹 ２例
局所の異常腫脹 ２例
動悸・気分不良・血圧上昇 １例
発熱 １例
インフルエンザ様症状 １例
呼吸困難・ＳｐＯ２低下 １例
顔面の搔痒 １例
意識消失・吐気 １例
頭痛 １例

（合計２５例）

※ 医療機関納入数及び医療機関における接種数は別途集計予定。
※ 報告における副反応の重篤度の基準は上記のとおり。

（背景情報）
１． 今回報告された32 症例のうち、アレルギーの既往歴のある方は16 例でした。この16 例に発現した副反応は、じんましん5 例、アナフィラキシー2 例、アナフィラキシーショック1 例、全身の発疹2 例、局所の腫脹1 例、呼吸困難・ＳｐＯ２低下１例、両下肢筋肉痛1 例、発熱1 例、吐気1 例、頭痛1 例、でした。
２．今回報告のあったアナフィラキシー、アナフィラキシーショックの報告4 例について、アレルギーの既往歴（気管支喘息、食物、薬剤アレルギー等）のある方が3例。接種から発症までの時間は10～15 分が3 例、30 分が1 例、でした。

（参考）重篤症例の経過

１．初期２万例コホート調査における副反応症例（速報）

（症例１）両下肢筋肉痛（軽快）
２０代 女性
既往歴：薬剤（不明）による蕁麻疹
経過：午後２時頃ワクチン接種
当日夕方より下肢の倦怠感出現
午後８時より下肢痛出現
翌日下肢痛持続
夕刻より下肢痛増強し歩行困難あり、精査と経過観察のため入院
ソセゴン筋注後疼痛改善するが、翌日朝より再度増強
内服薬にて様子を見ているが、軽快。
因果関係：情報不足

（症例２）嘔吐（回復）
２０代 女性
既往歴：無
経過：午後２時半ワクチン接種
午後５時頃より吐気
午後６時から９時嘔吐数回
午後９時頃外来受診し、ソリタＴ３、プリンペラン１Ａ点滴
翌日午前１１時 朝食摂取後、吐気軽快しているが継続
因果関係：因果関係不明

（症例３）動悸（洞性頻脈）（回復）
２０代 女性
既往歴：無
経過：午後４時頃ワクチン接種
接種２時間後動悸があり、経過観察（脈拍１２６）
本人の不安が強くあり、経過観察のため入院（入院時バイタル：血圧117～63、脈拍109、体温37.2℃）
同日９時時点では動悸の訴えは消失（覚醒中脈拍90～100、睡眠時60～70、体温37.2℃）
翌日心電図検査にて、循環器科医師より「洞性頻脈」との診断
その後症状が軽快し、退院
因果関係：因果関係不明

（症例４）嘔吐・発熱・意識低下（軽快）
２０代 女性
既往歴 無
経過：接種日夜より発熱・吐気・水溶性嘔吐・頭痛出現
翌日受診するものインフルエンザＡＢ（－）
翌日昼頃39℃発熱・嘔吐・呼びかけに反応低下、救急搬送
入院時37.6℃、ＢＰ102／50 質問に応答有、頭部ＣＴ異常なし
症状は解熱とともに改善
因果関係：評価中

２．「受託医療機関における新型インフルエンザ（Ａ／Ｈ１Ｎ１）ワクチン接種実施要領」に基づき医療機関から厚生労働省宛に報告された副反応症例

（症例１）アナフィラキシー（軽快）
３０代 女性
既往歴：さばアレルギー
経過：接種１０～１５分後、全身痒み、咳
３０分後 呼吸困難、血圧低下、悪寒あり
エピネフリン、ステロイド、ネオフィリン、酸素投与
当日中に軽快
因果関係：否定できない

（症例２）吐気（軽快）
２０代 女性
既往歴：薬剤アレルギー
経過：接種直後より吐気出現
歩行困難となり安静にて加療
２４時間後、軽快
因果関係：評価中

mutation H275Y appear to be resistant to Peramivir IV

抗インフルエンザ薬 – ノイラミニダーゼ阻害薬 「Peramivir ペラミビル」
Emergency Use Authorization（EUA）認可 (米国 FDA October 23, 2009)
当ブログエントリ
　http://swineflujpn.wordpress.com/2009/10/25/peramivir-emergency-use-authorization/

Peramivir IV Questions and Answers for Health Care Providers
CDC Thu, 29 Oct 2009 22:30:00 EST
約1891人の臨床試験参加者は各投与量のPeramivir静脈注射または筋肉注射を1日から10日、受けた。計478人は 600mg, 1回の静脈注射を受けた。成人33人のみ1日600mg（または 600mg超）を5日（または 6日以上）受けた。
小児患者の臨床試験は行っていない。
緊急IND申請手続きの下、成人または小児を対象に1日1回600 mg, 5-10日の限定使用許可。
タミフル耐性ウイルスへの投与禁止。

[ブログ投稿者注] IND : Investigational New Drug Application

Peramivir IV should not be used for treatment of 2009 H1N1 virus infection in patients with documented or highly suspected Tamiflu resistance. The influenza A H1N1 clinical isolates expressing the Tamiflu resistance-associated substitution H275Y appear to be resistant to Peramivir IV.

臨床試験中の有害事象 adverse events

• diarrhea
• nervousness
• elevated blood pressure
• nausea
• insomnia
• cystitis
• vomiting
• feeling agitated
• anorexia
• neutrophil count decreased
• depression
• proteinuria
• dizziness
• nightmares
• hematuria
• headache
• hyperglycemia
• ECG abnormalities (prolonged QTc interval observed in one patient in a phase 1 trial)
• somnolence
• hyperbilirubinemia

influenza pandemic A/H1N1 virus – pig and turkey

典拠「ProMED-mail」
Archive Number 20091028.3737
Published Date 28-OCT-2009

養豚場での influenza pandemic A/H1N1 virus [WHO: pandemic (H1N1) 2009 ウイルス] によるブタ感染報告事例。

Canada, Argentina, Australia, Singapore, UK, (Northern Ireland), Ireland, Norway, USA , Japan, Iceland
Chinese Taipei [Date submitted to OIE / 05 Nov. 2009]

ヒトが感染源と考えられる。動物の症状は、わりと軽症。

七面鳥の新型インフルエンザウイルス感染報告 2か国

Chile, Canada

低病原性鳥インフルエンザ low-pathogenic avian influenza と似ており、主な症状は産卵の減少。
ブタ感染と同じく、ヒトが感染源と考えられる。

2009H1N1-vaccine-2-Phenoxyethanol-thimerosal

2009 H1N1 インフルエンザワクチン国内製品の保存剤の有無、種類

[化血研] 2-フェノキシエタノール
[北 里] チメロサール有、無ともに製造
[阪大微研] チメロサール有のみ
[デンカ] チメロサール有のみ。

　　保存剤無添加ワクチンは[北 里]製造0.5mLシリンジ製剤のみ

日本国内ワクチン製造メーカー別の新型インフルエンザワクチン保存剤関連情報
　http://www.mhlw.go.jp/kinkyu/kenkou/influenza/dl/infu090918-04.pdf

世界調和システム（The Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals：GHS）分類など
　　　　　　安全衛生情報センター（JAISH)
２‐フェノキシエタノール、(2-Phenoxyethanol)
　http://www.jaish.gr.jp/anzen/gmsds/122-99-6.html
エチル水銀チオサリチル酸ナトリウム (別名　チメロサール)
　http://www.jaish.gr.jp/anzen_pg/GHS_MSD_DET.aspx?joho_no=1162

reproduction ratio – Australia

当ブログの検索”R0″ [アールゼロ]でオーストラリア以外の reproduction ratio 関連エントリーがヒットします。

1.5-1.8　(R 1.96) in Victoria, Australia (#)
2.1-2.6　(R 2.4) in Victoria, Australia (*)

1.2-1.7　　in Peru
1.4-1.6　　in Mexico（サイエンス電子版）
1.80-2.15(R 1.96) in New Zealand
2.0-2.6　(R 2.3)　in Japan
2.2-3.1　in Mexico（フランスチーム分析）

# 「流行早期に観察できなかった伝染」ありとして算出
* 期間 16 May – 31 May 2009
Eurosurveillance, Volume 14, Issue 42, 22 October 2009
Surveillance and outbreak reports
Early transmission characteristics of influenza A(H1N1)v in Australia: Victorian state, 16 May – 3 June 2009
　http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19363

Peramivir – Emergency Use Authorization （EUA）

抗インフルエンザ薬 – ノイラミニダーゼ阻害薬 「Peramivir ペラミビル」
Emergency Use Authorization（EUA）に認定 (米国 FDA October 23, 2009)
1つ以上の理由(下記)があれば、ペラミビル peramivirを新型インフルエンザに対する emergency use authorization (EUA)と認可。入院患者で、1. 患者が経口または吸入による抗ウイルス薬治療に反応していない 2. 経路として経静脈以外での薬物送達(たとえば、腸管吸収による経腸や吸入)が信頼できない/実行できないと思われるとき 3. (成人患者のみであるが)ほかの状況により、静脈注射が適していると臨床医が判断するとき

　1. the patient is not responding to either oral or inhaled antiviral therapy, or
　2. when drug delivery by a route other than an intravenous route — e.g., enteral (absorbed by the intestines) or inhaled — is not expected to be dependable or feasible;
　3. for adults only, when the clinician judges IV therapy is appropriate due to other circumstances.

FDA NOTE TO CORRESPONDENTS
For Immediate Release: Oct. 23, 2009
FDA Authorizes Emergency Use of Intravenous Antiviral Peramivir for 2009 H1N1 Influenza for Certain Patients, Settings
　http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm187813.htm

当ブログ エントリー「Intravenous Peramivir」
　http://swineflujpn.wordpress.com/2009/09/15/intravenous-peramivir/

[追加 2009/10/27]
Antiviral Treatment Options, including Intravenous Peramivir, for Treatment of Influenza in Hospitalized Patients for the 2009-2010 Season
Site last updated October 26, 2009
　http://www.cdc.gov/h1n1flu/EUA/peramivir_recommendations.htm

influenza A (H1N1) vaccine developed in China

中国で開発された新型インフルエンザワクチンの臨床試験結果
The New England Journal of Medicine
　Published at www.nejm.org October 21, 2009 (10.1056/NEJMoa0908535)
A Novel Influenza A (H1N1) Vaccine in Various Age Groups
　http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0908535
[注：投稿者による邦訳]
要約
背景 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus に対して効果的なワクチンは緊急に必要である。
方法 2009 H1N1 ウイルスに対する不活化ウイルス成分候補ワクチンを製造し、ランダム化臨床試験により安全性と免疫原性を評価した。
臨床試験対象者の年齢 3-77歳、年齢により4グループに分けた。
接種スケジュール
2回接種(間隔21日)
薬剤は偽薬(プラセボ)またはワクチン、Alum(アラム)アジュバント含有または無添加
ワクチン量 7.5 µg, 15 µg, 30 µg
血清学的解析は、注射前、投与後21日、35日で実施した。
結果 2200人の全臨床試験参加者は1回目のワクチン(またはplacebo)接種を受け、2回目は2103 (95.6%)人が受けた。重症の副作用はなかった。アジュバント無添加ワクチン群で、注射部位または全身反応が 5.5-15.9%の対象者に見られたが、ごく軽度”most mild”であった。
アジュバント無添加ワクチン 15 µgを受けた者では、血球凝集阻止HI 力価 1:40以上は

初回接種21日後、74.5% (年齢 3-11歳), 97.1% (年齢 12-17歳), 97.1% (年齢 18-60歳), 79.1% (年齢 61歳以上)
初回接種35日後、98.1% (年齢 3-11歳), 100 % (年齢 12-17歳), 97.1% (年齢 18-60歳), 93.3% (年齢 61歳以上)

の対象者で得られた。
アジュバントの有無の両方で、ワクチン量 30µgであれば、対象者の中のHI 力価 1:40以上の比率は全般的に高かった。
アジュバント無添加のワクチンは含有ワクチンよりも局所反応は少なく、免疫反抗は強かった。
結論 アジュバントとしてalum adjuvant を含有してない血球凝集素抗原 15 µg(=mcg)一回接種は、年齢12-60歳の対象者の大多数で通常の予防効果のある免疫反応を惹起した。
より若い対象者やより高齢な者では1回注射の後では、より弱い免疫反応が見られた。
(ClinicalTrials.gov number, NCT00975572 [ClinicalTrials.gov] .)

論文内容一部引用
randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of the safety and immunogenicity profile of this influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine

実施場所
泰州 Taizhou, 江蘇省 Jiangsu Province, 中国 China
　参照 http://en.wikipedia.org/wiki/Taizhou,_Jiangsu
実施期間 July 2009 – August 2009

ワクチン製造メーカーが臨床試験のスポンサーとなっている。
Hualan Biological Bacterin Company

プラセボ群は年齢18-60歳の110人のみ

2回目接種は、初回エンドポイントのデータ収集後 [day 21]で投与された。
The second dose was administered on day 21, after data for the primary end point had been collected.

ワクチン製造には有精卵を使用
The vaccine was prepared in embryonated chicken eggs according to the same standard techniques that are used for the production of trivalent inactivated vaccine against seasonal influenza.

血清採取は初回接種前[day 0] 2回目接種の前[day 21] 2回目接種14日後 [day 35]
Serum samples were collected three times: on day 0 (before the first vaccination), day 21 (before the second vaccination), and day 35 (14 days after the second vaccination)

重症の有害事象は一例のみ。偽薬プラセボを受けた人が初回注射の後心房細動となり入院
Only one severe adverse event was reported, in a subject who received placebo: hospitalization for atrial fibrillation on the day after the first injection.

最もよく報告された全身反応は発熱で対象者の11.5-18.0%に見られた。
the most frequently reported systemic reaction was fever, which occurred in 11.5 to 18.0% of subjects.

南半球 Pandemic H1N1 influenza からの教訓

パンデミックを経験した国々から論文発表が相次いでいます。
Eurosurveillance, Volume 14, Issue 42, 22 October 2009
Editorials
Pandemic H1N1 influenza lessons from the southern hemisphere
　http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19370
フランス海外県レユニオン島:検出後4週以内で”本流”のインフルエンザウイルスになる
南アフリカ:12331確定例(含む死者91人)の解析。死亡率 HIV陽性者 53%, 妊婦 56%
ブラジル:重症急性呼吸器感染症(SARI)34506例中1567人死亡(確定例の死者 645人)
ペルー:確定例8381人中143人死亡
オーストラリア:New South Wales (NSW) 10週続いて、ICU入院患者増加 (35-60歳)。2009年4月から9月のインフルエンザ関連死などは、近年の死亡者数より少なかった。
オーストラリア:Victoria 最初に流行を報告し、同じ流行パターンでNSWへ拡大。the reproduction number (R) 1.6 (95% CI: 1.5-1.8)
indigenous peopleに関する論文:Brazil (Amerindians), Australia (Aborigines and Torres Straits Islanders), New Zealand (Māori and Pacific peoples), and the Pacific (Polynesians, Melanesians)。カナダ、米国の同民族も含む。重症化、入院、死亡の頻度(率)は他民族 non-indigenous より3-7倍高かった。

Preliminary analysis of the pandemic H1N1 influenza on Réunion Island (Indian Ocean): surveillance trends (July to mid-September 2009)

Interim report on pandemic H1N1 influenza virus infections in South Africa, April to October 2009: Epidemiology and factors associated with fatal cases

Pandemic H1N1 influenza in Brazil: Analysis of the first 34,506 notified cases of influenza-like illness with severe acute respiratory infection (SARI)

Pandemic influenza in a southern hemisphere setting: the experience in Peru from May to September, 2009

Progression and impact of the first winter wave of the 2009 pandemic H1N1 influenza in New South Wales, Australia

Pandemic H1N1 influenza surveillance in Victoria, Australia, April – September, 2009

Early transmission characteristics of influenza A(H1N1)v in Australia: Victorian state, 16 May – 3 June 2009

The 2009 pandemic H1N1 influenza and indigenous populations of the Americas and the Pacific